Staffel 2 

Die zweite Staffel beginnt mit dem Auftritt von Dr. Addison Montgomery-Shepherd, die New York verlassen hat, um ihre Ehe mit Derek Shepherd zu retten. Dr. Derek Shepherd muss sich zunächst vor Meredith dafür rechtfertigen, dass er ihr bislang nichts von seiner Ehe erzählt hat. Nachdem sich Meredith schließlich doch für Derek entschieden hat, liegt der Ball bei Derek, der zwischen seiner Ehefrau und Meredith wählen muss, was ihm über mehrere Folgen hinweg erkennbar schwer fällt. Nachdem ihm seine Frau die Entscheidung über eine Scheidung freigestellt hat, will er seiner Ehe noch einmal eine Chance geben. Nachdem die Trennung von Derek Shepherd endgültig erscheint, stürzt sich Meredith Grey in einige One-Night-Stands, bis ihr George O'Malley von Izzie Stevens ermutigt seine Liebe gesteht. Meredith ist von ihren vergangenen Erfahrungen frustriert und glaubt für einen Moment, in George den richtigen gefunden zu haben. Die beiden haben Sex miteinander, jedoch merkt Meredith dabei, dass sie George doch nicht will und beginnt zu weinen. George, der sich für kurze Zeit am Ziel seiner Wünsche sah, ist zutieft verstört und lehnt von da an jeglichen Kontakt zu Meredith ab. Er verlässt das Haus von Grey und zieht zunächst zu Dr. Burke, mit dem er sich zu Cristinas Entsetzen hervorragend versteht. Während dessen erscheint der Plastische Chirurg Mark Sloan in Seattle, der für den Ehekonflikt der Shepherds mitverantwortlich ist und es kommt zu einem Schlagabtausch zwischen ihm und Derek Shepherd. Außerdem wird Meredith Greys Mutter, Alice Grey, im Krankenhaus eingeliefert, so dass jeder im Krankhaus von ihrer Krankheit erfährt. Sie durchlebt wieder ihre Zeit als bekannte Chirurgin, während der sie auch eine Affäre mit dem jetzigen Chefarzt Dr. Webber hatte. Meredith Grey lernt den Tierarzt Finn kennen, mit dem sie eine Beziehung aufbaut. Nachdem die Versuche zur Rettung seiner Ehe gescheitert sind, muss sich Derek Shepherd eingestehen, dass er immer noch Meredith Grey liebt. Während eines in den Krankenhaus verlegten Abschlussballs haben die beiden Sex in einem Behandlungszimmer, was nicht geheim bleibt. Am Ende der zweiten Staffel steht Grey vor der Entscheidung zwischen Derek Shepherd und Finn. Diese bleibt jedoch offen.

Cristina Yang hält weiter an ihrem Entschluss fest, ihr Kind abzutreiben. Dazu kommt es jedoch nicht, weil sie im OP wegen einer Eileiterschwangerschaft zusammenbricht. Ihr Eileiter ist rupturiert, so dass in einer Operation zwar ihr Leben gerettet werden kann, jedoch sie ihre Zeugungsfähigkeit verliert. In der Folge lebt die Beziehung zu Dr. Burke wieder auf, der auch den Chefarzt Dr. Webber darüber in Kenntnis setzt. Burke möchte die Beziehung intensivieren, indem Yang bei ihm einzieht. Sie nehmen O'Malley bei sich auf, nachdem er das Haus von Meredith Grey in Folge des Konfliktes verlassen hat. Burke und O'Malley freunden sich an, unternehmen viel gemeinsam und teilen ihre Interessen, so dass Cristina Yang eifersüchtig wird und möchte, dass O'Malley wieder auszieht. Dieser nähert sich während dessen der Orthopädin Callie Torres, die sich in ihn verliebt hat. Beide beginnen eine Beziehung, die aufgrund der Ablehnung durch seine Freunde und seiner Liebe zu Meredith schwer zu führen ist. Die Beziehung von Burke und Yang wird durch eine Schussverletzung Burkes weiter erschwert. Die Fähigkeiten seines Armes sind eingeschränkt, so dass seine Karriere auf dem Spiel steht.

Zu Beginn der zweiten Staffel kommt Izzie Stevens Alex Karev trotz der Warnungen ihrer Freunde näher. Stevens ist enttäuscht, nachdem Karev sie beim ersten Date nicht küsst, trotzdem beginnen sie eine Beziehung. Diese endet, nachdem sie ihn mit einer Krankenschwester beim Sex erwischt. Da Alex Karev seine praktische Prüfung nicht bestanden hat, lernen die anderen Assistenzärzte mit ihm, was Izzie ihnen übel nimmt. Nachdem der Herzpatient Denny Duquette ins Krankenhaus eingeliefert wird, verliebt sich Izzie Stevens in ihn und flirtet mit ihm. Als er ein Spenderherz erhalten könnte, jedoch ein anderer Patient vor ihm in der Empfängerliste steht, hängt die Frage, ob er das Herz erhält von seinen Werten ab. Um diese zu manipulieren schneidet Stevens seine LVAD-Leitung durch, damit Duquette in der Empfängerliste an die erste Stelle rutscht. Ihre Freunde wollen sie davon abhalten, unterstützen sie dann jedoch. Denny Duquette erhält das Spenderherz und übersteht die Operation gut, nachdem er Izzie Stevens einen Heiratsantrag gemacht hat. Er stirbt jedoch an den Folgen eines Schlaganfalls. Stevens ist sehr niedergeschlagen und erbt acht Millionen Dollar. Als der Chefarzt Dr. Webber die Assistenzärzte wegen des Vorfalls befragt, gesteht sie ihre Handlungen und kündigt.