Staffel 1 

Meredith Grey ist von Boston nach Seattle gezogen, um ihre Stelle am Seattle Grace Hospital anzutreten und ihrer an Alzheimer erkrankten Mutter, einer berühmten Chirurgin, näher zu sein. Am Morgen ihres Dienstantritts wacht sie neben einem Mann auf, den sie am Abend zuvor in der Bar gegenüber vom Krankenhaus kennengelernt hatte. Als sie ihn später im Krankenhaus wieder trifft, stellt sich heraus, dass es der neue Chef der Neurochirurgie, Dr. Derek Shepherd, ist. Meredith wird zusammen mit Cristina Yang, Izzie Stevens, George O'Malley und Alex Karev der Abteilungsärztin Dr. Miranda Bailey zur Ausbildung zugeteilt. Derek Shepherd bemüht sich darum, die Beziehung zu Meredith Grey dauerhafter zu gestalten. Diese wehrt Dereks Versuche jedoch zunächst ab, da auch Shepherd ihr Vorgesetzter ist und sie eigentlich Privates und Dienstliches getrennt halten will. Sie gibt ihren Widerstand jedoch nach und nach auf und verliebt sich in den attraktiven Neurochirurgen. Etwas später findet in Grey's Haus eine Party statt, nach der Meredith und Derek von Dr. Bailey beim Sex im Auto erwischt werden. Diese missbilligt die Äffäre eines Oberarztes mit einer Assistenzärztin. Auch Cristina Yang, die sehr ehrgeizig, sehr begabt und dabei kühl ist, beginnt eine Beziehung mit dem Herzchirurgen Dr. Preston Burke. Im Unterschied zu letzterem möchte Cristina die Beziehung jedoch geheim halten, da sie nicht, wie Meredith, zum wichtigsten Gesprächsgegenstand im Krankenhaus werden will. Bald ist sie von Burke schwanger, möchte das Kind jedoch nicht austragen und bereitet sich deshalb auf eine Abtreibung vor. Da Cristina das Verhältnis zwischen ihr und Burke als Oberarzt weiterhin auf kleiner Flamme halten will, trennt Burke sich von ihr. Infolge dieser Trennung verschweigt Yang ihm die Schwangerschaft.

George O'Malley verliebt sich auf einer Party vor dem Ausbildungsbeginn im Seattle Grace Hospital in Meredith Grey. Dieser Umstand bleibt seinen Kollegen mit Ausnahme von Meredith selbst nicht verborgen. Er kann jedoch nicht den Mut aufbringen, ihr seine Liebe zu gestehen, zumal er zwischenzeitig, von Cristina Yang angeregt, selber eine kurze, aber heftige Liebschaft mit einer Krankenschwester hatte. Als George an Syphilis erkrankt, kommt ans Licht, dass seine Freundin zuvor eine Beziehung zu Alex Karev hatte, der eine kühle Beziehung zu Patienten und Kollegen pflegt. Er erhält den Spitznamen „Dr. Teufelsbrut“ und wird von O'Malley geschlagen, nachdem er erfahren hat, dass dieser für seine Syphilis-Infektion verantwortlich ist. In der ersten Folge wird O'Malley von Dr. Burke ausgewählt, als erster der neuen Assistenzärzte bei einer Operation, einer Appendektomie zu assistieren. Zunächst schlägt er sich entgegen den Erwartungen seiner neidischen Kollegen und Freunde recht gut, aber am Ende der Operation verursacht er eine Blutung des Wurmfortsatzes. Er ist wie erstarrt, so dass Dr. Burke eingreifen muss, um das Leben des Patienten noch zu retten. Nach dem Vorfall erhält George O'Malley den Spitznamen 007, was einen Bezug zu James Bond darstellt, der auch die „Lizenz zum Töten“ besitzt. Izzie Stevens finanzierte sich ihr Studium mit Arbeit als Model. Als Alex Karev Dessous-Werbung von ihr in einem Magazin entdeckt, kopiert er diese und hängt sie im Krankenhaus aus. Sie baut zu starke emotionale Bindungen zu ihren Patienten auf, weshalb sie auch in Konflikte mit ihrer Ausbilderin und den Oberärzten gerät.

Am Ende der ersten Staffel erscheint Dr. Addison Montgomery-Shepherd im Seattle Grace Hospital. Sie ist die Ehefrau von Derek Shepherd, die er, nachdem er sie mit seinem besten Freund beim Sex erwischt hat, in New York zurückgelassen hatte. Da Dr. Shepherd die Ehe verschwiegen hat, trennt sich Meredith Grey von ihm.